METHOTREXATE - KOÇAK  50 mg / 5 ml Enjektabl Solüsyon İçeren Flakon
 
Steril, apirojen
 
FORMÜLÜ
Her ml’de;
Metotreksat 10 mg
Sodyum klorür % 0.0484 a/h
Enjeksiyonluk su k.m. 1 ml bulunur.
 
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik Özellikleri
Metotreksat, folik asit antimetaboliti olarak etki gösteren antineoplastik bir ilaçtır.
Metotreksat reversibl olarak dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek folik asidin tetrafolik aside dönüşümünü engeller. Tetrafolat enziminin inhibe edilmesi ile DNA, RNA ve ATP sentezi için gerekli purin bazlarının (adenin-guanin) sentezinin durmasına yol açar ve protein sentezini inhibe eder. Böylece DNA sentezi ve hücre yenilenmesinde gerekli olan deoksiürdilatın timidilata dönüşümü sınırlıdır. Metotreksat S dönemindeki hücrelere daha etkilidir.
Dehidrofolat redüktazın metotreksata afinitesi folik asit ya da dihidrofolik asitden de fazladır. Bundan dolayı folik asit yüksek dozlarda bile uygulansa metotreksat etkisini bozmaz. Folik asit antineoplastik ajandan kısa süre sonra verilirse metotreksatın etkinliğini önleyebilir. Bazı çalışmalarda metotreksatın ribonükleotit ligaz ve DNA sentezi ve onarımında etkili olan enzimlerin artışına neden olabilir.
Neoplazmlar, psoriatik epidermis, kemik iliği, gastrointestinal sistem, saç matriksi ve fetal hücreler gibi yüksek hücresel proliferasyon oranına sahip dokularda metotreksata karşı rezistans gelişebilmektedir. Mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte ilacın hücreye girişinde azalma rezistansa yol açabilmektedir.
Metotreksat aynı zamanda lenfosit multiplikasyonunu inhibe ederek immünsüpresif etkinlik gösterir.
Metotreksat antikanserojen ilaç olarak kullanılmasının yanı sıra romatoid artritte ve psoriaziste de kullanılır. Ancak buradaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir
 
Farmakokinetik Özellikleri
Absorbsiyon: Metotreksat kilogram başına 0.1 mg uygulanır. Bu dozda gastrointestinal sistemden tamamen emilir. İntravenöz, intramüsküler uygulamadan yaklaşık 0.5 -2 saat sonra serum doruk konsantrasyon seviyelerine ulaşır. Oral uygulamadan sonra ise 1-4 saatte serum dorukkonsantrasyonuna ulaşır.
 
Dağılım: Metotreksat hücre membranından aktif transportla geçer. Yüksek konsantrasyonlarda sırasıyla böbrek, safra kesesi, dalak, karaciğer ve cilt gibi bir çok dokuya yaygın olarak dağılır.
Tek doz sistemik metotreksat 12-16 saat içinde psoriatik epidermiste DNA sentezini inhibe eder. İntravenöz uygulamadan sonra sinovial sıvıdaki metotreksat konsantrasyonları inflamasyonlu olduğunda daha yüksek bulunurken inflamasyonu olmayan sinovyal dokuda daha az bulunmuştur.
Salisilat uygulaması eklemlerdeki metotreksat dağılımını etkilemezken, prednizolon eklemlerde dağılımı bir miktar azaltır. Uzun dönem metotreksat kullanan romatoid artritli hastalarda sinovial sıvı ve serum konsantrasyonları 0.9 – 1.2 civarındadır. Metotreksat böbreklerde birkaç hafta karaciğerde birkaç ay kalır. Günlük tekrarlayan dozlarla serumda çökme ve dokularda birikme durumu görülebilir.
Oral ve parenteral olarak kullanıldığında: Metotreksat serebrospinal sıvıya geçer. Ancak terapötik konsantrasyonlara ulaşmaz. Buna karşın intratekal uygulama sonrasında ise sistemik dolaşıma geçebilir.
Metotreksat plasentaya ve süte geçer. 2.5 mg oral doz uygulandıktan 10 saat sonra 0.08:1 oranında süte geçer.
İlacın % 50’ si plazma proteinlerine bağlanır.
 
Eliminasyon: Serum yarılanma ömrü İ.M. uygulandıktan sonra 2-4 saat olarak belirlenmiştir.
İlaç primer olarak börekler yoluyla glomerular ve aktif transport ile atılır. Az miktarda feçesle ve safra ile atılım vardır. İ.V. uygulandığında metotreksatın yaklaşık % 92’si ilk 24 saatte idrarla atılır. % 1-2’ si kalır. Oral uygulandığında uygulanan dozun 24 saatte % 15’ i idrarla atılır. % 48’ i ise 5 günde atılır. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda ilacın birikmesi daha hızlıdır.
 
ENDİKASYONLARI
Neoplastik hastalıklar:
Metotreksat, koryokarsinom, koryoadenomve mole hydatidosa tedavisinde endikedir.
Metotreksat, tek başına ya da diğer antineoplastik ilaç kombinasyonlarıyla beraber akut lenfositik lösemi, meningial lösemi, meme ve over karsinomunda, lenfoma, baş-boynun epidermoid kanserleri,mesane karsinomu, mycosis fungoides’in ilerlemiş evrelerinde, akciğer kanserleri (özellikle skuamöz ve küçük hücreli tipleri), osteosarkom, non-Hodgkin lenfoma, Burkitt lenfomada etkilidir.
Ayrıca metotreksat bir çok solid tümörün tedavisinde diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılır.
Psoriazis (sedef) hastalığı:
Metotreksat toksik etkileri nedeniyle tanısı biyopsi ve dermatolojik tetkiklerle konulmuş tedavinin diğer şekillerine yeterince yanıt vermeyen psoriazisli hastalarda kullanılır.
Romatoid Artrit :
Tedavinin diğer şekillerine yeterince yanıt vermeyen ciddi ve aktif romatoid artrit tedavisinde kullanılır.
 
 
KONTRENDİKASYONLARI
Metotreksat, beslenme bakımından zayıf düşmüş hastalarda, ciddi böbrek ve karaciğer bozukluğu olanlarda, hamilelerde, kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi, alkol bağımlılığı, metotreksata karşı aşırı duyarlılık hallerinde kontrendikedir. AIDS’de de kontrendikedir.
 
UYARILAR / ÖNLEMLER
Metotreksat sitotoksik bir ilaç olduğundan kanser kemoterapisinde deneyimli hekimler tarafından ya da onların gözetimi altında kullanılabilir.
Metotreksat kullanımı sırasında hastalar ilacın toksikleri nedeniyle yakından izlenmelidir, bunun için tam kan sayımları, trombosit sayımı, hepatik enzimler, karaciğer fonksiyon testleri ve akciğer grafisi yapılmalıdır. Romatoid artrit ya da psoriazis tedavisi sırasında en az ayda 1 defa hematolojik, her 1-2 ayda bir böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Antineoplastik tedavi sırasında daha sık kontrol yapılır. Tedaviye başlarken veya doz değiştirilirken veya riskin artmış olduğu dönemlerde ve metotreksat kan düzeylerinin yükseldiği durumlarda kontroller daha sık yapılmalıdır.
Metotreksat uygulanımından sonra sık sık geçici karaciğer fonksiyon test anormallikleri görülür, ve genel olarak metotreksat tedavisinin modifiye edilmesine gerek yoktur. Metotreksat uygulanımından sonra karaciğer fonksiyon testlerinde sabit anormallikler ve/veya serum albumin düzeyinde düşüş ciddi karaciğer toksisitesine işaret eder ve ileri bir muayene gerektirir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri ve fibroz ya da karaciğer sirozu arasında ilişki kurulamamıştır.
Akciğer fonksiyon testleri, metotreksata bağlı akciğer hastalığından şüphelenildiğinde yararlı olabilir, özellikle bazal değerler mevcutsa.
Metotreksat genellikle uzun süreli kullanımından sonra hepatotoksisiteye, fibroza ve siroza neden olur. Karaciğer enzimlerinde yükselme sıklıkla görülür. Bunlar geçici ve asemptomatiktir.
 
Metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı tedavinin herhangi bir anında akut olarak oluşabilen tehlikeli bir durumdur ve haftada 7.5 mg üzerindeki dozlarda görülür. Bu durum her zaman düzelme göstermez. Akciğer semptomları (kuru ve verimsiz öksürük) tedavinin kesilmesini ve tam bir muayeneyi gerektirebilir.
 
Diyare ve ülseratif stomatit tedavinin kesilmesini gerektirir,çünkü kanamalı enterit ve bağırsak perforasyonu riski vardır.
 
Genellikle tek doz ya da çoklu dozlarla ciddi deri reaksiyonları  bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar oral, intramüsküler, intravenöz ya da intratekal metotreksat uygulaması ile birkaç gün içinde gelişebilir.
Tedavinin durdurulması ile reaksiyonlarda düzelme olduğu bildirilmiştir.
 
Metotreksatın radyasyon tedavisi ile aynı anda kullanılması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.
 
Nonsteroidal antienflamatuarlarla metotreksatın aynı anda kullanılması ile beklenmeyen ciddi (bazen ölüm) kemik iliği supresyonu ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
 
Osteosarkom tedavisinde doz artırmak gerektiğinden çok dikkatli uygulanmalıdır. Çünkü kullanıldığı sırada yüksek doz metotreksat nedeniyle ani ölüm olabileceği kaydedilmiştir. Anemi, lökopeni ve trombositopeni ile sonuçlanan bariz kemik iliği depresyonu görülebilir.
Toksik etkiler genellikle sık ve yüksek dozda kullanımla görülür. Ancak bu etkiler görülünce ilaca ara verilir. Özellikle yüksek doz tedavisinde toksik etkilerin önlenmesi için metotreksattan sonra folinik asit verilir.
 
Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay hem kadın hem erkek hastalar kontraseptif önlem almak zorundadırlar.
Hastalar metotreksat tedavisinin risklerinden haberdar edilmelidir.
Lökosit < 1500, trombosit < 75.000, serum bilirubin > 1.2 ml/dl, SGPT > 450 Ü olduğu zaman tedavi kesilir.
 
Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım (kategori X):
Fetal ölümlere ve konjenital anomalilere neden olduğundan gebelerde kullanılmamalıdır.
Metotreksat anne sütüne geçer. Bebeklerdeki ciddi yan etki riski nedeniyle metotreksat uygulaması sırasında emzirmeye son verilmelidir.
 
Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi
Metotreksat görme bulanıklığı, parezi ve hemiparezi yapabileceğinden araç ve makine kullanımını etkileyebilir.
 
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER
Genel olarak yan etkilerin şiddeti ve ciddiyeti uygulama sıklığına ve doza bağlıdır. Çok sık bildirilen yan etkiler, ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve mide bağırsak sistemi problemleridir. Diğer sık görülen etkiler, kendini iyi hissetmeme hali, açıklanamayan yorgunluk hali, üşümeye bağlı titremeler, ateş, baş dönmesi, hastalıklara karşı direnç azalmasıdır. Metotreksatla ilgili diğer yan etkiler organ sistemlerine göre aşağıda sıralanmıştır.
 
Gastrointestinal: Jinjivit, faranjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare, hematemez, melena, gastrointestinal ülserasyon ve kanama, enterit, pankreatit görüldüğünde iyileşme olana kadar dehidratasyon ile birlikte tedavi kesilmelidir. Metotreksat, peptik ülser ya da ülseratif kolit mevcudiyetinde dikkatli kullanılmalıdır.
 
Hematolojik: Metotreksat, hematopoiezi baskı altına alabilir. Anemi, lökopeni, vetrombositopeniye neden olabilir. Hematopoietik yetersizlikleri olan hastalarda bu ilaç ya çok dikkatli kullanılmalı ya da hiç kullanılmamalıdır. Psoriazis tedavisinde eğer kan sayımında önemli bir düşüş olursa tedavi hemen durdurulmalıdır. Neoplastik hastalıkların tedavisinde, ciddi miyelosupresyon riskine rağmen kullanım gerekliyse metotreksat tedavisine devam edilebilir. Metotreksatın intratekal kullanımından sonra da miyelosüpresyon görülebilir. Ciddi granülositopeni ve ateş görülen hastalar hemen muayene edilmelidir. Genellikle parenteral yoldan geniş spektrumlu antibiyotik verilir.
 
Hepatik: Metotreksat akut (transaminazlarda artış) veya kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisiteye neden olabilir. Genellikle uzun süreli kullanımından sonra (çoğunlukla 2 yıl ve daha fazla) ve toplam doz en az 1.5 g’ ın üzerinde olduğunda görülür. Bu durum psoriazisli hastalarda da kümülatif doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etki alkolizm, şişmanlık, diyabet, ve ileri yaşla birlikte artmaktadır. Lezyonların ilerlemesi ve geriye dönmesi hakkında bilgi mevcut değildir. Karaciğer fonksiyonu azaldığında veya karaciğer hasarı mevcudiyetinde dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer fonksiyon testleri, metotreksat uygulamasına başlanmadan önce yapılmalıdır, buna serum albumin tayini de dahildir. Test sonuçları fibroz ve siroz vakalarında genellikle normaldir. Bu lezyonlar sadece biyopsi ile teşhis edilebilir.
Psoriazis ve romatoid artritte tedaviye başlanmadan önce ya da tedaviye başlandıktan kısa bir süre (2-4 ay) sonra, 1.5 g’ lık kümülatif dozdan sonra karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Fibroz ve siroz genellikle tedaviyi durdurma nedenidir. Ufak değişiklikler metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama ilaç dikkatli kullanılmalıdır.
 
Kardiyovasküler: Perikardit, perikardial efüzyon, hipotansiyon ve tromboembolik durumlar (arteriyal tromboz, serebral tromboz, derin damar trombozu, retinal damar trombozu, tromboflebit ve akciğer embolisi).
 
Nörolojik: Baş ağrısı, uyku hali, bulanık görme, afazi, hemiparezi, parezi, konvülsiyon bildirilmiştir. Kraniyospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulanmasından sonra lökoensefalopati raporları bulunmaktadır. Kronik lökoensefalopati, kraniyal radyasyon uygulanmamış ancak yüksek doz metotreksat ve kalsiyum folinat verilmiş osteosarkomlu hastalarda da görülmüştür. Tedaviyi durdurmakla her zaman iyileşme görülmeyebilir.
Yüksek doz metotreksat tedavisi gören hastalarda geçici akut nörolojik sendrom bildirilmiştir. Klinik belirtiler, anormal davranışlar, fokal duyumotor fenomeni ve anormal reflekslerdir. Nedeni bilinmemektedir.
 
Enfeksiyon – İmmunoloji: Aktif enfeksiyon durumunda metotreksat çok dikkatli uygulanmalıdır. İmmun yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında aşılama etkili olmayabilir. Canlı aşı genellikle tavsiye edilmez. Metotreksatla tedavi edilen hastalarda suçiçeği aşısından sonra dissemine suçiçeği enfeksiyonları bildirilmiştir. Hipogamaglobulinemi nadiren bildirilmiştir.
Neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıklar için metotreksat tedavisi olan bazı hastalarda ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Pneumocystis carini pnömonisi en sık görülen enfeksiyondur. Raporlanan diğer enfeksiyonlar, nokardiazis, histoplazmozis, kriptokokkozis, Herpes zoster, H.simplex hepatit, ve dissemine H. Simplex.
 
Oftalmik: Konjuktivit, etiyolojisi bilinmeyen ciddi görme bozuklukları.
 
Akciğer sistemi: İnterstiyel pnömoniye bağlı ölüm bildirilmiştir ve bazen kronik interstiyel obstruktif akciğer hastalığı görülmüştür.
 
Deri: Eritematozis kızarıklık, pruritus, ürtiker, ışığa duyarlılık, depigmentasyon, alopesi, ekimoz, talenjiyektazi, akne füronküloz, eritem, toksik epidermal nekroz, Stevens-Johnson sendromu, deri nekrozu ve eksfoliatif dermatit.
 
Ürojenital sistem: Ciddi nefropati ya da böbrek yetmezliği, azotemi, sistit, hematüri, defektif oogenez ya da spermatogenez, geçici oligospermi, menstrual disfonksiyon, vajinal salgı ve jinekomasti, infertiliti, düşük, fetus sapmaları görülmüştür.
 
Diğer yan etkiler: Nodulozis, vaskulit, artralji/miyalji, libido/impotens kaybı, diyabet, osteoporoz, ani ölüm.
 
"BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ."
 
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER
Parenteral asiklovir ile intratekal metotreksatın beraber uygulanması nörolojik anormalliklere neden olabilir. Dikkatli kullanılmalıdır.
 
Vinkristin, metotreksatın hücreden çıkışını inhibe ederek, hücre içinde metotreksat düzeylerinin artmasına ve uzamasına neden olur. Bu etkiyi oluşturacak vinkristin dozu klinik olarak elde edilemez.
 
Alkol ya da hepatotoksik ilaçlarla (retinoidler, azathioprin, sulfasalazin) birlikte kullanımı hepatotoksi riskini artırabilir.
 
Allopurinol, kolşisin, probenesid, sülfinpirazon; metotreksat kanda ürik asit konsantrasyonunu yükseltebilir; hiperürisemi ve gut’un kontrol edilmesi için antigut ajanların dozunun ayarlanması gerekebilir. Ürikosürik antigut ajanların ürik asit nefropati riski taşıması nedeniyle metotreksat tarafından indüklenen hiperüriseminin önlenmesi için allopurinol tercih edilebilir.
 
Antikoagülanlar, kumarin ya da indandion türevleri; metotreksat, antikoagülan aktiviteyi ve/veya prokoagülant faktörlerin hepatik sentezinin azalmasına yol açarak ve trombosit formasyonu ile etkileşerek kanama riskini artırabilir.
 
Nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİ); metotreksat ile fenilbutazonun aynı anda kullanılması agranülositoz riskini veya kemik iliği baskılanmasını artırabilir, aynı anda kullanılması önerilmez. Ayrıca, fenilbutazon, metotreksatı plazma proteinlerinden ayırarak renal klirensi azaltır, metotreksatın plazma konsantrasyonunu ve toksisite riskini artırır. Düşük ve orta derece dozlarda diklofenak, indometazin, naproksen ya da fenilbutazon alan hastalarda ciddi metotreksat toksisitesi bildirilmiştir. Düşük doz metotreksatla NSAIA’lerin beraber dikkatlibir şekilde kullanılması önerilmekte, plazma metotreksat konsantrasyonlarının ve/veya renal fonksiyonların yeterliliği izlenerek metotreksat dozu ayarlanmalıdır.
 
Vitamin ilaçları dahil folik asit preparatları metotreksat tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve metotreksat alan hastalara verilmemelidir.
 
Oral Neomisin, oral metotreksatın absorbsiyonunu azaltabilir.
 
Penisilinler; metotreksatın renal klirensini azaltabilir ve hematolojik ve gastrointestinal toksisitesi ile ilgili serum konsantrasyonunu artırabilir. Dikkatli izleme önerilmektedir.
 
Probenesid; beraber kullanımı metotreksatın renal atılımını inhibe edebilir ve bu da toksik plazma konsantrasyonlarına neden olur. Eğer aynı zamanda kullanılacaksa metotreksat dozu azaltılmalıdır. Hasta, toksisite belirtileri ve/veya metotreksat plazma konsantrasyonları açısından izlenmelidir.
 
Primetamin ya da Triamteren ya da Trimetoprim; aynı anda kullanımı metotreksatın toksik etkilerini nadiren artırabilir. Primetamin gibi benzer farmakolojik aktiviteye sahip ilaçlar metotreksat alan hastalara verilmemelidir.
 
Salisilatlar ve diğer organik asitler; beraber kullanımı metotreksatın renal tubuler sekresyonunu inhibe edebilir ve bu da toksik plazma konsantrasyonlarına neden olur. Salisilatlar, metotreksatı protein bağlarından ayırarak plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
 
Metotreksat teofilin klirensini azaltabilir, serum teofilin düzeyleri izlenmelidir.
 
Canlı virüs aşılarıyla aşılama; metotreksat alan hastalara yapılmamalıdır.
 
Ara-C; metotreksat ara-C’ den önce uygulandığında nükleotid oluşumunda artış ortaya çıkar ve ara-C nin etkisi artar.
 
Siklosporin ve metotreksat birbirlerinin renal atılımıyla etkileşerek toksisitede artışa neden olabilirler.
 
Metotreksatın trimetoprim-sülfametoksazol ile birlikte uygulanması kemik iliği aplazisi riski taşır ve kesinlikle önerilmez.
 
Kortikosteroidlerin metotreksatın lösemi hücrelerine girişini azalttığı bildirilmiştir. Metotreksat ve kortikosteroit uygulaması arasında 12 saat olmalıdır. Deksametazonun metotreksatın hücre içine girişini etkilemediği bildirilmiştir. Fenitoin ve 5-fluorourasil aktivitesini azaltabilir.
 
 
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Metotreksat, oral, intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon ya da infüzyon), intra-arterial ya da intratekal yollarla uygulanabilir.
Koruyucu olarak benzil alkol içeren formüller, intratekal ya da yüksek doz tedavi için kullanılmamalıdır.
Doz endikasyonu, protokole, klinik cevaba ve muhtemel toksisiteye göre değişkenlik gösterir.
Hematolojik, hepatik ve renal bozukluklarda doz azaltılır.
Metotreksat tek başına, diğer sitotoksik ajanlarla, hormonlarla, immünoterapi, radyoterapi ve cerrahi ile kombine olarak neoplastik hastalıklarda kullanılır.
 
Karyokarsinom ve trofoblastik hastalıklar: 15-30 mg/gün oral ya da İ.M. olarak 5 gün süreyle uygulanır. 1 hafta arayla 3-5 kez tekrarlanır. Tedavinin etkinliği idrardaki insan koriyonik gonadotropinhormonun (hCG) 24 saatlik miktarı ile değerlendirilir. hCG 3-4 kürde normal sınırlarında olmalıdır. 4-6 haftada tamamen normalleşen değerlerden sonra 1-2 hafta tedaviye devam edilmesi önerilir.
 
Lösemi: Metotreksat, akut lenfoblastik lösemide başlangıç tedavisi olarak 3.3 mg/m2 /gün metotreksat ve 60 mg/m2 /gün prednizon ile kombine edilerek 4-6 haftalık bir süre içinde kullanılır.
Löseminin idame tedavisinde haftada iki defa olmak üzere toplam doz 20 - 30 mg/m2 oral ya da İ.M. olarak uygulanır. Ayrıca alternatif olarak metotreksat 2.5 mg/kg’lık dozda intravenöz yolla 14 günde bir uygulanır.
 
Meningeal lösemi: Meningeal löseminin profilaktik tedavisinde metotreksat intratekal olarak kullanılmalıdır. Koruyucu içermeyen metotreksat solüsyonu 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekilde koruyucu içermeyen % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilir. (Intratekal olarak uygulanan metotreksat solüsyonu koruyucu içermemelidir.) 12 mg/m2 (maksimum 15 mg) haftada bir kez ve iki hafta süreyle uygulanır.
İntratekal metotreksat dozu hastanın yaşına göre değişir. 1 yaş altı 6 mg; 1 yaş 8 mg; 2 yaş            10 mg; 3 yaş ya da daha büyük 12 mg.
Meningeal löseminin tedavisinde intratekal metotreksat 2-5 gün aralıklarla verilebilir. Ancak, 1 haftadan daha az aralıklarla verilirse toksisite artışı olabilir. Metotreksat tedavisine, serebrospinal sıvı sitolojisi normale dönene kadar devam edilir. Bu evrede bir doz daha verilmesi tavsiye edilir. Meningeal löseminin profilaktik tedavisinde tedavi dozu aynı uygulanır sadece uygulama aralığı için doktor tıbbi literatüre başvurmalıdır. 
 
Lenfoma: Burkitt lenfomada erken safhada (safha I-II) oral olarak 10 - 15 mg/gün 4-8 gün süreyle uygulanarak semptomların uzun süre ortadan kalkması temin edilir. Safha III’ de metotreksat diğer antitümör ajanlarla birlikte aynı anda verilir. Safha III’ deki lenfosarkomlar, 0.625 – 2.5 mg/kg/gün dozlarında verilen metotreksatlı kombine ilaç tedavisine yanıt verebilir.
 
Mycosis fungoides: Metotreksat tedavisi, vakaların yarısında klinik iyileşme sağlar. Oral doz haftalar ve aylarca günde 2.5 - 10 mg’ dır. Hastanın durumuna ve hematolojik sonuçlara göre dozun miktarı ve tedavinin kesilmesi kararlaştırılır. Ayrıca, intramüsküler olarak metotreksat haftada bir 50 mg ya da haftada 2 defa 25 mg dozda uygulanır.
 
Osteosarkom: Osteosarkom tedavisinde yüksek doz metotreksat ile beraber diğer antineoplastik ajanlar (doksorubisin, sisplatin ve bleomisin, siklofosfamid ve daktinomisin kombinasyonu (BCD)) kullanılır, kurtarma tedavisi olarak daha sonra folinik asit verilir.
 
Yüksek doz: Metotreksat başlangıç dozu, 12 g/m2’ dır. İntravenöz infüzyon şeklinde 4 saatte uygulanır. Eğer bu doz, metotreksat infüzyonunun sonunda metotreksat doruk plazma konsantrasyonunu 1,000 mikromol (10-3 mol/L) düzeyine getiremiyorsa doz 15 g/m2’ ye yükseltilebilir. Verilecek folinik asit dozu metotreksat dozuna bağlıdır. Metotreksat infüzyonundan sonra 24 saat içinde her 6 saatte bir 15 mg folinik asit oral yoldan verilir. Eğer hasta kusar ya da oral medikasyonu tolere edemezse folinik asit intravenöz ya da intramüsküler olarak aynı dozda uygulanır. Metotreksat plazma yoğunluğu 0.05 mikromolün altına düştüğünde folinik asit kurtarma tedavisine son verilir. Yüksek serum kreatinin ve düşük kreatinin klirensi durumunda folinik asit dozu artırılmalıdır.
Metotreksat infüzyonuna başlanmadan önce 6 saat 1.000 ml/m2 intravenöz sodyum bikarbonat verilmeli ve metotreksat infüzyonu sırasında ve infüzyondan sonra 2 gün daha 125 ml/m2/saat dozunda hidratasyona devam edilmelidir.Metotreksat uygulaması ve kalsiyum folinat tedavisi boyunca idrar pH’ sının 7.0 de olması sağlanır. Bunun için sodyum bikarbonat oral olarak ya da ayrı bir intavenöz solüsyon içine karıştırılarak verilir.Serum kreatinin düzeyi normal olmalı, kreatinin klirensi 60 ml/dakikadan fazla olmalıdır. Metotreksat uygulamasına başlandıktan sonra 24 saat ve de metotreksat düzeyi 0.05 mikromolden düşük oluncaya kadar günde en az bir defa serum kreatinin ve metotreksat ölçümleri tekrarlanır.
 
Meme kanseri: 10-60 mg/m2 olarak diğer ilaçlarla kombine edilir.
 
Akciğer kanserleri: 20-100 mg/m2 intravenöz infüzyonla verilir.
 
Baş-Boyun kanserleri: 240-1000 mg/m2 intravenöz infüzyonu takiben kalsiyum folinat ile kullanılır.
 
Mesane karsinomu: 100 mg haftada bir kez intavenöz infüzyon ile uygulanır. Renal bozukluk ve toksik etkiler için diüretikler ile hidratasyon yapılabilir.
 
Psoriazis (sedef hastalığı): Metotreksat tedavisine başlanmadan 1 hafta önce idiyosinkratik reaksiyonları tespit etmek için 5-10 mg metotreksat verilir. Erişkinlerde haftada bir 12 saat arayla 3 doz 2.5-5 mg ya da haftada bir 10-25 mg oral, I.M. ya da I.V. tek doz olarak uygulanabilir. Çoğu hastada iyileşme 4 haftada görülür en iyi sonuca 2-3 ayda ulaşılır. Metotreksat tedavisinin kesilmesinden sonra 2 haftayla 6 ay arasında nüks belirtileri görülür. Optimum klinik sonuç elde edildikten sonra mümkün olan en uzun zaman süresi içinde doz en düşük düzeye indirilmelidir. En kısa zamanda klasik yerel tedavi başlatılmalıdır.
 
Romatoid Artrit: İmmünsüpresif etkinliği nedeniyle romatoid artrit tedavisinde doz, 7.5 – 15 mg/hafta olarak uygulanır. Yetişkinlerde başlangıç oral dozu, haftada bir defa 7.5 mg ya da her 12 saatte bir 3 doz 2.5 mg’ dır. Optimum yanıt alınıncaya kadar doz kademeli olarak artırılabilir. Ancak doz haftada 20 mg’ ı aşmamalıdır. Optimum yanıt alındıktan sonra haftalık doz, etkin olunan en düşük doza indirilmelidir. Çoğu hastada klinik düzelme 3-6 hafta içinde görülür. Tedavinin kesilmesinden sonra romatoid artrit, genellikle 3-6 hafta içinde kötüleşir.
 
Böbrek yetmezliği durumlarında uygulanması gereken dozlar:
Kreatinin klirensi 61-80 ml/dakika ise genel doz % 75 azaltılır.
Kreatinin klirensi 51-60 ml/dakika ise genel doz % 70 azaltılır.
Kreatinin klirensi 10 - 50 ml/dakika ise genel doz % 30 - % 50 azaltılır.
Kreatinin klirensi <10 ml/dakika ise kullanılmaz.
 
Hemodiyaliz: Diyaliz edilemez (% 0 - % 5); ilave doz gerekli değildir.
Peritoneal diyaliz: İlave doz gerekli değildir.
 
Karaciğer yetmezliği durumlarında uygulanması gereken dozlar:
Bilirubin 3.1 – 5 mg/dl ya da AST > 180 ünite ise genel dozun % 75’i uygulanır.
Bilirubin < 5 mg/dl ise kullanılmaz.
 
Kullanıma İlişkin ÖzelUyarılar:
- Uygulama, kanser kemoterapisinde deneyimli doktor tarafından ya da onun gözetimi altında yapılmalıdır.
-   Uygulama için metotreksat seyreltmesi yapılırken çok dikkatli olunmalıdır.
-   İlacın seyreltilmesi ve enjektöre çekilmesi gibi işlemler bu işler için ayrılmış özel alanlarda yapılmalıdır.
-   Bu prosedürleri uygulayan personel gerekli korunmaya sahip olmalıdır, özel giyim, eldiven, gözlük gibi.
-   Hamile personele bu ajanların kullanımında görev almamaları önerilir.
- Gözler veya cilt ile temas gerçekleştiğinde söz konusu bölge bol su veya serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Gözle temas halinde bir doktora başvurulmalıdır.
- Çevreye dökülme halinde ise çalışma bölgesi iyice temizlenir, kirli alan iki kere su ile yıkanır. Tüm solüsyonlar ve kirlenen tüm materyaller bir torbaya konularak imha edilir.
- Kullanılan enjektörler, flakonlar, solüsyonlar, kontamine olan tüm materyaller kalın bir naylon torba içinde yakılarak imha edilmelidir.
 
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Kalsiyum folinat, metotreksatın doz aşımı etkilerini ve toksisitesini azaltmak için kullanılır. Kalsiyum folinat uygulamasına en kısa zamanda başlanmalıdır. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum folinata başlanması arasındaki süre uzarsa kalsiyum folinatın toksisiteyiazaltma etkinliği düşer. Serum metotreksat konsantrasyonunun takibi, kalsiyum folinat ile tedavinin optimal dozunun ve tedavi süresinin saptanması için temeldir.Ağır doz aşımı durumlarında hidratasyon ve üriner alkalizasyon metotreksat ve/veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesini önlemek için gerekli olabilir. Ne hemodiyaliz ne de peritonal diyalizin metotreksat eliminasyonunu düzelttiği gösterilmiştir. İntratekal doz aşımında yoğun sistemik destek, yüksek doz sistemik kalsiyum folinat, alkalin diüretikler ve hızlı CFS drenaj ve ventrikülolumbar perfüzyon gerekebilir.
 
SAKLAMA KOŞULLARI
25 o C’nin altında oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
 
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI
Methotrexate-Koçak Flakon 50mg/5ml, 5 ml x 1 flakon içeren ambalajlarda piyasaya sunulmuştur.
 
RUHSAT SAHİBİNİN İSİM VE ADRESİ:
KOÇAK Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 64-66       
Üsküdar / İSTANBUL
 
RUHSAT TARİHİ VE NO:
27.07.2006-208/60
 
İMAL YERİ:
KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Organize Sanayi Bölgesi
Çerkezköy / TEKİRDAĞ
 
 
Reçete ile satılır.
 
Prospektüs son onay tarihi: 31.07.2006